作者 | 曾嘉藝

編輯 | 廖影

2001年，一款抗癌神藥橫空出世，不僅開(kāi)啟了人類(lèi)靶向抗癌藥的歷史，也成為三個(gè)中國(guó)年輕人創(chuàng)業(yè)的起點(diǎn)。這款神藥后來(lái)靠電影《我不是藥神》成功出圈，它就是藥企巨頭諾華研發(fā)的“格列衛(wèi)”（甲磺酸伊馬替尼）。

格列衛(wèi)的上市，被稱(chēng)為改變腫瘤藥研發(fā)歷史的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

彼時(shí)，王印祥正在美國(guó)耶魯大學(xué)做博士后，他的研究課題剛好與此有關(guān)。在那年的一次派對(duì)上，王印祥與馬里蘭大學(xué)化學(xué)博士張曉東相識(shí)，并討論了研發(fā)以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)激酶為靶標(biāo)的抗癌藥的可能性，這也是他們后來(lái)一直延續(xù)的技術(shù)路線(xiàn)。

討論到一起創(chuàng)業(yè)，王印祥又拉到了自己在美國(guó)的博士同學(xué)丁列明，2003年，“貝達(dá)三劍客”王印祥、張曉東、丁列明，創(chuàng)辦的貝達(dá)藥業(yè)正式誕生。

經(jīng)過(guò)8年努力，貝達(dá)藥業(yè)在2011年終于成功打造出核心產(chǎn)品——首款小分子靶向抗肺癌藥“埃克替尼”（商品名：凱美納），中國(guó)有了自己的格列衛(wèi)。

本來(lái)三兄弟可以憑借“中國(guó)小分子靶向抗癌龍頭”的榮光不斷創(chuàng)造歷史，但這份情誼逐漸消磨殆盡。2016年公司上市前后，張曉東與王印祥相繼離開(kāi)，如今只剩丁列明一人執(zhí)掌貝達(dá)藥業(yè)，“貝達(dá)三劍客”最終分崩離析甚至走到了對(duì)簿公堂的地步。貝達(dá)藥業(yè)股價(jià)在2020年7月沖至最高點(diǎn)160元/股，之后震蕩下跌，截至2022年4月15日，報(bào)47元/股，兩年蒸發(fā)470億元市值。

（貝達(dá)藥業(yè)董事長(zhǎng)兼總經(jīng)理丁列明）

俞敏洪曾說(shuō)，真正的“中國(guó)合伙人”關(guān)系遠(yuǎn)比電影復(fù)雜，而貝達(dá)藥業(yè)“三劍客”的關(guān)系更是剪不斷理還亂。

01

抗癌神藥背后

4月8日，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布了2021年年報(bào)，數(shù)據(jù)顯示，貝達(dá)藥業(yè)2021年?duì)I業(yè)收入22.46億元，同比增加20.08%；但凈利潤(rùn)卻驟降36.83%，縮水至3.83億元。

貝達(dá)藥業(yè)的核心產(chǎn)品是抗癌藥?？颂婺幔m然近兩年也有恩沙替尼、貝伐珠單抗兩款新產(chǎn)品獲批上市，公司的業(yè)績(jī)一直都靠?？颂婺嶂?。

2020年?？颂婺釥I(yíng)收貢獻(xiàn)為18.13億元，占比高達(dá)96.9%。但它進(jìn)入集采后已被打成了“白菜價(jià)”，同時(shí)還面臨阿斯利康和正大天晴等藥企產(chǎn)品的激烈競(jìng)爭(zhēng)。

值得注意的是，在剛發(fā)的2021年財(cái)報(bào)中， 貝達(dá)藥業(yè)沒(méi)有一如既往地公布?？颂婺崮甓蠕N(xiāo)售數(shù)字，只提及其銷(xiāo)售額連續(xù)6年突破10億元。

昔日明星產(chǎn)品漸漸“褪色”，貝達(dá)藥業(yè)和它的?？颂婺崾侨绾我徊讲阶叩浇裉斓模?/strong>

與微芯生物的魯先平一開(kāi)始就高舉高打要做“中國(guó)原創(chuàng)藥”（First-in-class同類(lèi)首創(chuàng)）不同，貝達(dá)藥業(yè)是以me too（跟蹤模仿）藥物起家。

具體來(lái)說(shuō)，仿制藥是完全照抄別人，me too則是在別人研究的成果上進(jìn)行創(chuàng)新，避開(kāi)他人的專(zhuān)利開(kāi)發(fā)具有相同效果的新藥，即便在專(zhuān)利期也不需要授權(quán)。這是國(guó)產(chǎn)新藥研究的一條途徑，也是仿制（Fast follow 快速跟進(jìn)）向創(chuàng)新（First-in-class）進(jìn)階的捷徑。

Fast follow包括了me too、me better/best in class（同類(lèi)最優(yōu)）等。除了貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼， 像恒瑞醫(yī)藥的阿帕替尼、君實(shí)生物的PD-1單抗藥物，也都是me-too里被稱(chēng)為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新的典型標(biāo)桿。

2003年，貝達(dá)藥業(yè)在浙江誕生。

創(chuàng)立貝達(dá)藥業(yè)時(shí)，張曉東在美國(guó)注冊(cè)的創(chuàng)新醫(yī)藥公司（Beta Pharma Inc.倍而達(dá)）以EGFR酪氨酸激酶專(zhuān)利合成技術(shù)入股，借此成為貝達(dá)藥業(yè)的創(chuàng)始股東之一。 沒(méi)想到，這里竟然留下了一個(gè)很大的隱患，后文我們將具體提及。

王印祥與丁列明經(jīng)歷相似。出生于1962年的丁列明比王印祥大三歲，二人在進(jìn)入大學(xué)之前都曾有過(guò)在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生防疫站工作的經(jīng)歷，之后丁列明考上浙江大學(xué)，王印祥則進(jìn)入河北職工醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)河北大學(xué)醫(yī)學(xué)院）就讀，在國(guó)內(nèi)讀完碩士后，二人在上世紀(jì)90年代初在美國(guó)阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)院讀博期間有了交集。

在美國(guó)讀博期間，與丁列明的病理科臨床醫(yī)學(xué)博士相比， 王印祥的科學(xué)家氣質(zhì)更突出一些，其就讀的專(zhuān)業(yè)是生物化學(xué)及分子生物學(xué)博士，之后又進(jìn)入耶魯大學(xué)分子生物物理和生物化學(xué)系攻讀博士后。

創(chuàng)業(yè)之初，丁列明擔(dān)任貝達(dá)藥業(yè)的董事長(zhǎng)，王印祥兼任總裁和首席科學(xué)家，負(fù)責(zé)研發(fā)工作，張曉東則在美國(guó)幫助對(duì)接國(guó)際上的合作和項(xiàng)目。三人各司其職組建了貝達(dá)藥業(yè)最初的研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售等經(jīng)營(yíng)管理體系。

經(jīng)歷近10年時(shí)間，2011年，貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)的治療肺癌的藥物鹽酸?？颂婺岖@得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市， 凱美納成為國(guó)內(nèi)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第一種小分子靶向抗癌創(chuàng)新藥，更是被國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》稱(chēng)其為“中國(guó)本土首個(gè)原創(chuàng)研發(fā)的小分子靶向抗腫瘤藥物”，“開(kāi)啟了中國(guó)抗腫瘤藥物研發(fā)的新紀(jì)元，是個(gè)非常成功和完美的創(chuàng)新案例”。

但作為中國(guó)第一代“me too”的開(kāi)拓者，丁列明、張曉東以及王印祥卻沒(méi)將?？颂婺岬纳裨?huà)再續(xù)下去。

02

分崩離析至決裂

一位醫(yī)藥投資人表示：“貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺崾且粋€(gè)特定歷史時(shí)期的產(chǎn)物，并不是真正意義上從機(jī)制到靶點(diǎn)到分子結(jié)構(gòu)都是原創(chuàng)的藥，而是對(duì)標(biāo)原研藥阿斯利康的小分子靶向藥吉非替尼（易瑞沙）。”

?？颂婺嶂饕糜诒砥どL(zhǎng)因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線(xiàn)治療。而肺癌的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)惡性腫瘤中位居首位。數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)有超過(guò)82萬(wàn)人新患肺癌，超過(guò)71萬(wàn)人因肺癌去世。

相對(duì)于傳統(tǒng)的針對(duì)惡性腫瘤不分好壞一網(wǎng)打盡的化學(xué)治療，藥物靶向治療主要是針對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞之中的某一個(gè)靶點(diǎn)或者某幾個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行針對(duì)性地攻擊，從而達(dá)到精準(zhǔn)抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

在?？颂婺嶂?，國(guó)內(nèi)肺癌的靶向藥物市場(chǎng)均被國(guó)外藥企巨頭把持。和多數(shù)抗癌藥物一樣，進(jìn)口藥都非常貴，比如服用吉非替尼，一個(gè)月的費(fèi)用在16000元左右，在貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺嵘鲜泻?，每月治療費(fèi)用可降低大約1/3。

憑借這樣一款“明星產(chǎn)品”，2016年11月7日，貝達(dá)藥業(yè)成功登陸深交所，此后14個(gè)交易日連續(xù)斬獲13個(gè)漲停板，股價(jià)直接從發(fā)行價(jià)17.57元/股飆升至最高點(diǎn)98.89元/股，翻了近6倍。 貝達(dá)藥業(yè)因手握第一個(gè)國(guó)產(chǎn)小分子靶向抗癌藥而穩(wěn)坐“抗癌藥第一股”的位置。

不僅如此，在貝達(dá)藥業(yè)備受資本追捧的底氣背后，還是來(lái)自?？颂婺?。埃克替尼自2011年獲批上市后，其營(yíng)收便實(shí)現(xiàn)了“火箭般”地增長(zhǎng)，2016年首次實(shí)現(xiàn)營(yíng)收超過(guò)10億元，成為國(guó)內(nèi)為數(shù)不多的銷(xiāo)售額超過(guò)10億元的明星抗癌藥產(chǎn)品，目前累計(jì)銷(xiāo)售額已超過(guò)百億元。

但是在資本市場(chǎng)和商業(yè)化取得巨大成功的風(fēng)光之下，貝達(dá)藥業(yè)卻迎來(lái)了重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。 公司上市短短9個(gè)月后，2017年8月17日，同為創(chuàng)始人的王印祥因個(gè)人原因辭去公司董事、總裁職務(wù)。

不僅如此，2017年與王印祥一同離開(kāi)的還有董事杜瑩和副總裁兼財(cái)務(wù)總監(jiān)徐素蘭，首席科學(xué)家胡邵京、首席醫(yī)學(xué)官田芬蘭、監(jiān)事胡云雁等七人。這些人中的一部分選擇了跟隨王印祥一同創(chuàng)業(yè)。

原來(lái)早在2015年，王印祥便創(chuàng)辦了一家專(zhuān)注于做“First-in-class”的創(chuàng)新藥企——加科思。在王印祥看來(lái)，“創(chuàng)新藥難度很大，但中國(guó)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)已到，而且必須要做全球創(chuàng)新藥?！?/strong>

2015年，不僅是拉開(kāi)醫(yī)藥改革的年份，也是資本競(jìng)相進(jìn)入的節(jié)點(diǎn)。這一年百濟(jì)神州、君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物都相繼獲得資本追捧，中國(guó)創(chuàng)新藥進(jìn)入新的階段。

彼時(shí)的貝達(dá)藥業(yè)則仍舊選擇做“me-too”，因此，繼?？颂婺崾瞧渥灾餮邪l(fā)的產(chǎn)品之后，其他產(chǎn)品則靠“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”。

如果說(shuō)丁列明與王印祥只是理念不合的話(huà)，那么與張曉東牽扯的就是真金白銀的利益了。

原來(lái)2013年5月張曉東便辭任了貝達(dá)藥業(yè)董事，2014年他通過(guò)自己的藥企倍而達(dá)向貝達(dá)藥業(yè)就避免同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)等內(nèi)容出具了《承諾函》。

2016年4月，倍而達(dá)獲得了第三代EGFR藥物BPI-7711的臨床批件，這款藥可以視為埃克替尼的升級(jí)版。這引起了貝達(dá)藥業(yè)的關(guān)注。

2019年7月，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告，稱(chēng)張曉東違反了當(dāng)年的不競(jìng)爭(zhēng)承諾，“多次努力未果，不得不訴至法院”。2020年8月，倍而達(dá)也提起訴訟，稱(chēng)貝達(dá)藥業(yè)的不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)行為致使自己的10億融資暫停，要求對(duì)方賠償損失，累計(jì)達(dá)2000萬(wàn)元。

因?yàn)樨愡_(dá)藥業(yè)起訴倍而達(dá)“背信”一案暫時(shí)沒(méi)有結(jié)論，倍而達(dá)于2021年撤回此次訴訟。

原本高舉“中國(guó)小分子靶向藥龍頭”的貝達(dá)藥業(yè)，在創(chuàng)始人分崩離析后，也讓其在掌握一代EGFR的優(yōu)勢(shì)后，沒(méi)能再接再厲。如今國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，阿斯利康、瀚森藥業(yè)和艾力斯三家都有三代EGFR產(chǎn)品上市銷(xiāo)售。

但對(duì)于貝達(dá)藥業(yè)來(lái)說(shuō)，看不見(jiàn)的才是真正的風(fēng)險(xiǎn)。

03

掉落第一梯隊(duì)

尤其是面對(duì)2023年核心藥物?？颂婺釋?zhuān)利到期，給本就業(yè)績(jī)下滑的貝達(dá)藥業(yè)雪上加霜。

如一位醫(yī)藥投資人士所說(shuō)：“貝達(dá)藥業(yè)是起了個(gè)大早趕了個(gè)晚集，現(xiàn)在早就已經(jīng)遠(yuǎn)離了創(chuàng)新能力第一梯隊(duì)?！?/strong>

2018年至2020年，貝達(dá)藥業(yè)的研發(fā)投入分別為3.04億元、3.26億元及3.63億元，占整體營(yíng)收的比例卻在逐年下滑，從2018年的24.8%下滑至2020年的19.4%。2021年貝達(dá)藥業(yè)研發(fā)費(fèi)用為5.66億元，占比為25.2%。

在這位投資人士看來(lái)，貝達(dá)藥業(yè)僅靠眼下?？颂婺?恩沙替尼的話(huà)，其實(shí)沒(méi)有多大的想象空間，增長(zhǎng)還會(huì)有但并不會(huì)爆發(fā)。

目前針對(duì)肺癌的靶向藥物EGFR已經(jīng)發(fā)展到第三代了，根據(jù)弗若斯特沙利文的市場(chǎng)數(shù)據(jù)，2018年中國(guó)EGFR-TKI藥物市場(chǎng)中，第三代的市場(chǎng)份額已達(dá)38%，第一代藥物市場(chǎng)份額為57%，第二代藥物僅占5%。

如果說(shuō)貝達(dá)藥業(yè)在藥物創(chuàng)新上不給力，那么集采則讓貝達(dá)藥業(yè)的處境更加艱難。正如抗癌藥PD-1的集采讓幾十萬(wàn)元的藥費(fèi)降至了幾萬(wàn)元，?？颂婺峤?jīng)過(guò)集采也被打成了“白菜價(jià)”。

經(jīng)過(guò)2019年的集采后， 阿斯利康、正大天晴和齊魯制藥三家藥企的產(chǎn)品價(jià)格分別降至54.7元/片、45元/片和25.7元/片，而貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼則為64元/片。

集采可以說(shuō)是一家藥企創(chuàng)新的“試金石”，但對(duì)于貝達(dá)藥業(yè)而言，其后續(xù)產(chǎn)品的創(chuàng)新才是保證其不掉隊(duì)的法寶。

除了?？颂婺嶂猓愡_(dá)藥業(yè)目前的兩款產(chǎn)品僅有恩沙替尼和貝伐珠單抗，但這兩款不僅競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手眾多，并且也是靠貝達(dá)藥業(yè)買(mǎi)來(lái)的。

2020年上市的恩沙替尼（商品名：貝美納），這一款用于治療ALK突變晚期非小細(xì)胞肺癌的國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥，是最初貝達(dá)藥業(yè)通過(guò)控股Xcovery獲得的產(chǎn)品；其同類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手還有羅氏以及輝瑞和諾華。

2021年獲批上市的貝伐珠單抗注射液（商品名：貝安汀），是由貝達(dá)藥業(yè)與北京天廣實(shí)生物技術(shù)股份有限公司合作開(kāi)發(fā)的。隨著羅氏的原研藥專(zhuān)利到期，貝伐珠單抗的生物類(lèi)似藥越來(lái)越多，國(guó)內(nèi)已有包括恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等8家公司的貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥獲批上市。

也就是說(shuō)這兩款產(chǎn)品要想再創(chuàng)埃克替尼的輝煌并不容易，要知道當(dāng)初?？颂婺崾窃趪?guó)內(nèi)創(chuàng)新藥一片空白的背景下誕生的，其最初的市場(chǎng)空間和資本市場(chǎng)給予的想象力可想而知。

因此，面對(duì)?？颂婺釋?zhuān)利即將到期，后續(xù)產(chǎn)品遲遲未爆發(fā)，貝達(dá)藥業(yè)也選擇抓住搶灘港股的這一機(jī)會(huì)窗口。2021年12月，貝達(dá)藥業(yè)二次遞交港股招股書(shū)，擬募資10億美元。

如果成功在港股上市，貝達(dá)藥業(yè)將手握充足的資金去做研發(fā)，但從公司人才創(chuàng)新的角度來(lái)看，自2021年作為首席醫(yī)學(xué)官的毛力走后，這一崗位空懸至今，已超過(guò)一年時(shí)間。而作為公司的“靈魂人物”丁列明來(lái)說(shuō)，其也不像王印祥是醫(yī)藥科研出身。

在醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域，科研人才的聚散離合并不是新鮮事，離開(kāi)后能夠再創(chuàng)一家生物醫(yī)藥上市公司的“醫(yī)藥大拿”也不少，像榮昌生物的房健民、信達(dá)生物的俞德超、再鼎醫(yī)藥的杜瑩、君實(shí)生物的陳博。他們的離開(kāi)，對(duì)原來(lái)的公司影響非常大。

正如一位醫(yī)藥投資人所說(shuō)：“me-too時(shí)代對(duì)‘眼界’或者判斷的要求是很低的，與今天真正要做創(chuàng)新的要求不可同日而語(yǔ)?！?/p>

對(duì)于經(jīng)歷了“三劍客”分崩離析，核心人才流失的貝達(dá)藥業(yè)來(lái)說(shuō)，在這方面更是有切膚之痛，更亟需新鮮的血液。