2018年，一部現(xiàn)實主義電影《我不是藥神》意外走紅，讓仿制藥這一話題走入了人們的視野。仿制藥是指與原研藥在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、藥效以及適應(yīng)癥上均相同的一種仿制藥品。印度1970年的《專利法》限制了對藥品化合物的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，致使印度藥企得以大量生產(chǎn)仿制藥。一種藥在美國上市后幾個月，就能在印度找到價格低廉的仿制藥。相比于價格高昂的原研藥，仿制藥能夠在一定程度上降低患者的治療成本。那么，作為仿制藥所臨摹的對象，原研藥究竟貴在哪里？

(資料圖)

一般來說，原研藥的研發(fā)工作伴隨著巨大風(fēng)險，投資周期長、投入成本高，為此業(yè)界流傳著所謂的“雙十定律”，即醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)一款創(chuàng)新藥的時候，往往可能需要投入超過十億美元以上的資金，而且研發(fā)的周期從藥物設(shè)計到臨床實驗，再到申報上市，往往要經(jīng)歷十年、甚至更長的時間。另外，在整個過程當(dāng)中，新藥研發(fā)的失敗率也是相當(dāng)之高。據(jù)Pharma Intelligence 公司在2021年提供的報告顯示，在此前十年間，僅有不到10%的新藥可以順利完成臨床I、II、III期試驗，并在NDA/BLA后獲批上市。[1]

而在中國，由于包括專利侵權(quán)風(fēng)險在內(nèi)的諸多原因，仿制藥的發(fā)展也并非一帆風(fēng)順，藥物上市經(jīng)常面臨各種挑戰(zhàn)。因此，越來越多的制藥企業(yè)正在將目光重新投向原研藥的研發(fā)。

在這一過程中，大量制藥企業(yè)正在期待利用計算機輔助藥物設(shè)計，降低研發(fā)成本、縮短研發(fā)周期，并最終提高成功率。那么，數(shù)字技術(shù)是如何加速新藥研發(fā)，并推動醫(yī)藥行業(yè)智能化轉(zhuǎn)型的呢？

新藥難尋，算力做藥引

藥物的研發(fā)一般起始于藥物探索與發(fā)現(xiàn)，隨后進(jìn)行臨床前研究與臨床實驗，在成功后進(jìn)行相關(guān)審批，通過審批的藥物則可以進(jìn)入商業(yè)化生產(chǎn)與藥物銷售流通環(huán)節(jié)。在藥物探索階段，靶點的發(fā)現(xiàn)可謂至關(guān)重要，如果靶點不是創(chuàng)新的，這便不能被稱作一款真正意義上的創(chuàng)新藥。為此，很多制藥企業(yè)選擇與國內(nèi)知名的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行合作，進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)挖掘與生物信息分析。

然而，用以研究開發(fā)新藥的生物信息可謂浩如煙海，傳統(tǒng)分析手段既耗時又費力。不過，近期瑞金醫(yī)院國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心利用現(xiàn)代科技所取得的成果，讓諸多企業(yè)在新藥技術(shù)研發(fā)方面看到了希望的曙光。

早在2017年，瑞金醫(yī)院國家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心已經(jīng)開始著手打造一個集存、傳、算、用（即：數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)分析計算和數(shù)據(jù)的整合應(yīng)用）為一體的定制化高密度計算平臺——ASTRA。

ASTRA擁有4000個CPU計算核心，存儲系統(tǒng)為總?cè)萘?0PB的高性能并行文件存儲系統(tǒng)，同時配備了200GB的HDR IB網(wǎng)卡以及15 PetaFLOPS的AI計算能力。其采用的第三代英特爾^®至強^®可擴展處理器更適用于需要兼顧生產(chǎn)和科研的平臺，能夠靈活滿足相關(guān)需求。同時，借助英特爾開發(fā)的DAOS（Distributed Asynchronos Object Storage，分布式異步對象存儲）開源文件系統(tǒng)，使得瑞金醫(yī)院的ASTRA系統(tǒng)能夠突破存儲瓶頸，充分發(fā)揮性能，滿足實時、高頻和高效的數(shù)據(jù)訪問和處理需求。

2021年11月，ASTRA以持續(xù)85GB/s和2984 kIOP/s的成績獲得了2021年IO500排行榜十節(jié)點榜單的第八名，成為當(dāng)時中國乃至全球生信領(lǐng)域唯一一個打進(jìn)十節(jié)點榜單前十名的系統(tǒng)。

借助這一平臺，瑞金醫(yī)院針對某基因組的變異分析耗時和某腫瘤全基因組分析的市場都大大降低。通過這樣的提升，此前的很多醫(yī)學(xué)設(shè)想也得以照進(jìn)現(xiàn)實。

在瑞金醫(yī)院的技術(shù)應(yīng)用實踐之外，借助AlphaFold2與GROMACS，高性能計算在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和新藥研發(fā)等領(lǐng)域的關(guān)鍵性驅(qū)動作用也愈發(fā)明顯。前者是DeepMind 提出的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)蛋白質(zhì)形態(tài)預(yù)測方法，也被稱為迄今為止準(zhǔn)確度最高的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測模型；后者則是一個分子動力學(xué)軟件包，用于模擬設(shè)計新藥物的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。這些模擬為研究人員提供了所需的生物大分子結(jié)構(gòu)信息，以了解結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系，用于指導(dǎo)藥物研發(fā)和設(shè)計過程?；陲@著提升了人工智能與深度學(xué)習(xí)性能的第三代英特爾^®至強^®可擴展處理器，輔以英特爾AI套件的轉(zhuǎn)換與優(yōu)化，上述工具突破性地實現(xiàn)了23倍的性能提升，每日可預(yù)測的蛋白質(zhì)長度從4.56大幅提升至105.35，這也意味著藥物研發(fā)的試錯過程能夠被顯著縮短。因此，這一進(jìn)步也在醫(yī)藥行業(yè)大分子藥物研究領(lǐng)域產(chǎn)生了不小的震動。

而在小分子藥物的發(fā)現(xiàn)中，以晶泰科技為代表的本土研發(fā)團(tuán)隊則更有發(fā)言權(quán)——借助阿里云第七代云服務(wù)器ECS的計算單元，以及英特爾oneAPI提供的編譯器數(shù)學(xué)庫和優(yōu)化能力，包括GATK，NAMD，LAMMPS，RELION和GROMACS在內(nèi)的諸多生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿應(yīng)用運行速度大幅度提升，部分增長高達(dá)60%以上，結(jié)構(gòu)晶體預(yù)測與碳化合物構(gòu)成的研究變得更加容易。對于晶泰科技們而言，這有助于研究人員更有效地設(shè)計和評估新藥，并能夠顯著節(jié)約資源。

去中心化的臨床實驗，隱私安全何解？

當(dāng)一種藥物的靶點和化合物，包括化合物優(yōu)化完成后，新藥就已具雛形。不過距離來到患者手中，它還要經(jīng)歷六到七年的臨床試驗階段。在臨床藥物試驗過程中，第三代英特爾^®至強^®可擴展處理器的一種獨特安全技術(shù)——英特爾^®軟件防護(hù)擴展（SGX）——也在簡化和加速流程方面發(fā)揮著重要作用。

英特爾^®軟件防護(hù)擴展（SGX）的核心是一組指令，可提高應(yīng)用代碼和數(shù)據(jù)的安全性，從而為它們提供更好的保護(hù)，以防止泄露或修改。

通常來說，企業(yè)機構(gòu)必須在確保患者隱私并遵守適用法規(guī)的前提下，從醫(yī)院、診所和醫(yī)療機構(gòu)收集真實世界數(shù)據(jù)（RWD），而在近兩年，對于患者的招募、隨訪，以及對服藥之后的效果追蹤變得尤其困難。因此，去中心化臨床實驗的概念正在興起。

2020年7月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行) 》，其中指出：“受疫情影響，傳統(tǒng)臨床試驗面臨著許多實際困難，可嘗試選擇遠(yuǎn)程智能臨床試驗方法，借助智能化臨床試驗管理平臺及遠(yuǎn)程通訊技術(shù)，以受試者為中心開展臨床試驗?！边@意味著通過遠(yuǎn)程智能的臨床實驗，患者可以足不出戶，通過冷鏈配送獲取藥物，同時利用可穿戴設(shè)備完成數(shù)據(jù)的采集與上傳。在這種情況下，保護(hù)患者隱私與數(shù)據(jù)安全就可能形成一個巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，因為所有查詢、數(shù)據(jù)、應(yīng)用和結(jié)果都必須在靜態(tài)、動態(tài)和使用狀態(tài)下進(jìn)行加密。

但現(xiàn)在，情況出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機。英特爾^®軟件防護(hù)擴展（SGX）能在CPU的支持下，在內(nèi)存等特定硬件環(huán)境中構(gòu)建出一個可信安全的飛地。這種飛地獨立于操作系統(tǒng)、虛擬機以及BIOS系統(tǒng)之外，也就是說，即便這些比客戶應(yīng)用程序更底層的基礎(chǔ)軟件或系統(tǒng)在惡意攻擊中淪陷，由英特爾^®軟件防護(hù)擴展（SGX）技術(shù)生成的飛地也可以通過基于硬件的、增強型的安全防護(hù)更有效地阻斷這些攻擊，盡力避免其中的數(shù)據(jù)或代碼被竊取或篡改。這有助于確保數(shù)據(jù)完整性和隱私，提供了在各方之間安全共享私有信息的工具，并創(chuàng)建一個協(xié)作、實時的臨床信息系統(tǒng)。而基于這一加密計算能力，阿里云ECS安全增強通用型g7t服務(wù)器持信息以更快、更安全的方式進(jìn)行共享和驗證，相關(guān)治療方法可以更快地提供給有需求的人。

新藥落地，仍待臨門一腳

多年之后，終于來到新藥上市前的生產(chǎn)與流通環(huán)節(jié)，算力也在持續(xù)提供著加速。

從某種程度上來說，我們可以將藥物的生產(chǎn)比作進(jìn)行化學(xué)實驗，在包括劑量檢測在內(nèi)的多個環(huán)節(jié)中，都需要通過人眼進(jìn)行觀測?，F(xiàn)在，制藥企業(yè)可以利用機器視覺替代檢測人員，不僅減少了在整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)的人工成本，更提升了檢測的準(zhǔn)確率與效率。目前，通過阿里云與英特爾等公司的合作，此類應(yīng)用已經(jīng)在部分企業(yè)率先落地。經(jīng)過簡單模型與復(fù)雜特征的多重訓(xùn)練后，機器視覺與人工標(biāo)注的一致率已經(jīng)高達(dá)98.879%。

而在最終的藥物流通上，數(shù)據(jù)仍然蘊含著大量亟待挖掘的價值。例如與某些疾病關(guān)聯(lián)的藥品，在需求上可能帶有明顯的地域集中性和時間周期性。因此，大量的AI算法應(yīng)運而生，藥物需求的預(yù)測正在成為可能。憑借第三代因特爾^®至強^® 可擴展處理器強大的AI加速能力，以及英特爾在邊緣計算上的全面布局，藥物流通行業(yè)的參與者們也得以乘上數(shù)字化轉(zhuǎn)型的東風(fēng)，通過邊緣實時的計算進(jìn)行更精準(zhǔn)的預(yù)測，從而制訂更科學(xué)合理的藥物銷售與存儲策略。

結(jié)語

隨著時代的發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)自身也在經(jīng)歷著翻天覆地的變化，工具的極大豐富與快速迭代使醫(yī)療機構(gòu)與制藥企業(yè)從數(shù)字技術(shù)中獲得強大的助推力。而借助算力與算法誕生的顆顆新藥，也正在為人類的健康提供更堅實的守衛(wèi)。

[1]Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020. Biotechnology Innovation Organization, Informa Pharma Intelligence, QLS.

本文未以任何方式宣傳或介紹醫(yī)療機構(gòu)或醫(yī)療服務(wù)，也未推薦任何藥品、醫(yī)療器械或保健食品。

關(guān)鍵詞： 制藥企業(yè)