作者 | 陳廣晶

(資料圖片)

編輯 | 陳伊凡

人類攻破“老年癡呆癥”的美夢又碎了？

11月27日，期刊Science曝出一例65歲阿爾茨海默病女性患者死亡病例，部分研究者認為她的死亡與侖卡奈單抗（Lecanemab）有關(guān)。這已經(jīng)是第二例疑似與該藥有關(guān)的死亡病例。

侖卡奈單抗是渤健與衛(wèi)材共同開發(fā)的治療阿爾茨海默病的抗體藥物，針對β淀粉樣蛋白的可溶性“原纖維”起效——這種物質(zhì)就是形成阿爾茨海默病人腦內(nèi)斑塊的早期“原材料”。

由于阿爾茨海默病成因一直成謎，研究者也很難達成一致，就形成了很多假說，主流假說包括：β淀粉樣蛋白（簡稱Aβ）假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說等 。侖卡奈單抗的理論基礎(chǔ)就是Aβ假說。

Aβ假說盡管飽受爭議，但是基于這一假說研發(fā)Aβ單抗卻是近年來最受企業(yè)、研究者和監(jiān)管部門認可、最具潛力的阿爾茨海默病治療藥物。因為相關(guān)研發(fā)項目進度最快，而且從數(shù)據(jù)上看確實令人鼓舞。

比如：就在2個多月前，渤健和衛(wèi)材剛剛公布全球三期臨床試驗達到終點的消息，該藥將輕中度阿爾茨海默病的認知衰退減緩了27%。這大大提振了人們對該藥成功的信心，該藥也被視為人類距離攻破老年癡呆癥最近的一次嘗試。但如今，這些努力似乎隨著這起死亡病例，付諸東流。

受此負面消息影響，渤健公司股價當日大跌4.34%，衛(wèi)材的股價跌破10%。

所以患者出現(xiàn)腦出血而死亡的原因真的與侖卡奈單抗有關(guān)嗎？Aβ單抗這個方向是否還有希望？阿爾茲海默病治療何時才能迎來曙光？

新一代“神藥”陷致死疑云

根據(jù)Science報道，前述65歲患者是在急診診斷中風并接受抗凝血藥（TPA）治療后，出現(xiàn)大腦外層大量出血后死亡的。

接診的芝加哥西北大學醫(yī)學中心對患者進行尸檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有大量淀粉樣蛋白沉積。這被認為是“廣泛性腦淀粉樣血管?。–AA）”的特征，也就是淀粉樣蛋白沉積取代了血管壁平滑肌。

該院的神經(jīng)病理學家魯?shù)婪?middot;卡斯特拉尼等研究者認為，在每兩周接受侖卡奈單抗治療后，藥物從大腦中剝離了淀粉樣蛋白，同時也導致了血管發(fā)炎和弱化，這時候使用抗凝血藥物，就容易導致腦出血。

圖為血管顯微照片顯示了淀粉樣斑塊（藍色）如何取代血管平滑?。t色）。研究人員認為，血管膜（綠色）在抗Aβ治療后發(fā)炎、變?nèi)?，變得容易出血了?/p>

來自：Science

10月份報道的一例侖卡奈單抗三期試驗受試者死亡病例，也疑似是侖卡奈單抗與抗凝血藥相互作用導致的死亡。這名80多歲的男性患者服用了阿哌沙班——這是一種抗凝血藥物，衛(wèi)材在試驗的不良反應(yīng)報告中承認，這種藥可能是導致腦出血的原因之一。

阿爾茨海默病又稱老年癡呆癥，患者會忘記最近的事情、忘記回家的路、忘記親人，直至失去自理能力、死亡。該疾病給全球帶來每年數(shù)千億美元的經(jīng)濟、社會負擔，至今仍無藥可治。相應(yīng)的藥物研發(fā)也是企業(yè)一直啃不動的骨頭，這些年砸進去的資金高達數(shù)千億美元。

侖卡奈單抗所處的Aβ單抗是這個賽道中跑得最快的一組選手，而且眼看著就要“出線”了。

可是，現(xiàn)在這一組成了“死亡”之組。

11月14日，羅氏的同類產(chǎn)品Gantenerumab三期臨床試驗宣告失敗——兩項三期臨床試驗未能改善患者認知功能下降的速度。這是第一款進入臨床的Aβ抗體，歷經(jīng)了16年研發(fā)以失敗告終。

這些都給新一代的Aβ單抗藥物治療阿爾茨海默研發(fā)的前景蒙上了陰影。

事實上，侖卡奈單抗的致死風險，早有隱憂。

9月，渤健和衛(wèi)材剛剛公布三期試驗成功的消息，Science就已經(jīng)刊發(fā)文章，提醒企業(yè)關(guān)注該藥的五大問題，其中之一就是腦出血。

有研究者指出，藥物作用于大腦，不僅在清除致病的Aβ蛋白，也在和老年人常用的抗凝血藥“打架”。“這將是一個大問題?！笔ヂ芬姿谷A盛頓大學的神經(jīng)學家喬伊·斯奈德曾向Science如此表示。

在9月份衛(wèi)材和渤健公布的侖卡奈單抗臨床試驗數(shù)據(jù)中，提到了使用該藥的患者中，有12.5%到17%的“淀粉樣蛋白相關(guān)影像學異常(ARIA)”發(fā)生率。其中，腦出血發(fā)生率是最高的，達到17%，而安慰劑組只有8.7%，且兩組出現(xiàn)癥狀的患者比例是7:2。

11月29日The New England Journal of Medicine刊出了由衛(wèi)材和渤健資助的一項研究的報告，結(jié)果顯示：在達到終點的三期試驗中，接受侖卡奈單抗治療的898名受試者中，有5人出現(xiàn)了腦部的大出血；安慰劑組897名受試者中，有1人出現(xiàn)了腦部的大出血。

這也就意味著，大多數(shù)老年患者將面臨一種血液稀釋劑（侖卡奈單抗）疊加另一類血液稀釋劑（治療中風時所用藥物）而引起腦出血風險。使用侖卡奈單抗藥物的患者，同時使用臨床常用的抗凝劑“組織型纖溶酶原激活劑(TPA)”，容易形成雙倍打擊。

據(jù)Science報道，患者在接受搶救時，“身體就像著火了一樣”，她一直尖叫，需要七八個人才按得住。她去世后，醫(yī)生向家屬感嘆：“從未見過在這種情況下出現(xiàn)如此大規(guī)模的出血”。

盡管兩次衛(wèi)材都否認了患者死亡與藥品的關(guān)系，但也承認要確定侖卡奈單抗的有效性和安全性還需要“更長的試驗”。

侖卡奈單抗——這一曾經(jīng)的“希望之星”，如今前途未卜。

圖為侖卡奈單抗三期臨床試驗中的不良事件情況。其中，ARIA-E為腦水腫、ARIA-H為腦出血。

來自：The New England Journal of Medicine

藥企的極限挑戰(zhàn)

世界衛(wèi)生組織（WHO）2021年數(shù)據(jù)顯示，阿爾茨海默病在全球有5500萬患者。到2050年這個數(shù)字將增長一倍以上，達到1.39億人。背后每年僅治療、照護成本就在6000億美元以上，未來將達到萬億級別。

阿爾茨海默病因為患者越來越多、負擔持續(xù)加重、遲遲沒有真正有效的藥物上市，已經(jīng)成了令準入方、支付方、患者、企業(yè)都備加關(guān)注的領(lǐng)域。對效果明顯、安全性可控藥物的期待，幾乎到了望眼欲穿的地步。

因此，即便是有一點希望的產(chǎn)品，F(xiàn)DA（美國食品和藥品管理局）是寧可“冒天下之大不韙”也要批準上市的。

在這一領(lǐng)域，F(xiàn)DA確實已經(jīng)捅過一次“馬蜂窩”。渤健開發(fā)的第一個Aβ單抗Aducanumab（阿杜卡瑪單抗），就是FDA頂著專家組幾乎一致反對的壓力，由FDA高層力排眾議予以通過的。然而，這種在監(jiān)管部門看來已經(jīng)“非常接近成功”的阿爾茨海默用藥，在藥物經(jīng)濟學家和部分醫(yī)生來看，作用有限，且價格昂貴。

且不說有效性方面的爭議，就是安全性上，已有試驗表明，阿杜卡瑪單抗也有造成腦水腫等問題的風險。一項研究顯示，使用該藥的患者中約40%出現(xiàn)了大腦腫脹的問題，其中12%可能成為重癥。

為此，F(xiàn)DA還要求企業(yè)給藥品貼上標簽，提醒臨床醫(yī)生注意監(jiān)測腦水腫問題（ARIA-E，淀粉樣蛋白相關(guān)影像學異常-水腫/積液）。

但因為研發(fā)投入巨大，該藥的定價高達每年5.6萬美元，折合人民幣約為40萬元。作為需要長期服用的藥物，這對家庭和醫(yī)保支付體系，都是沉重的負擔。

美國臨床與經(jīng)濟評價研究所(ICER)曾直接指出，該藥的價格定在每年2500美元到8200美元，才有成本效益。至少需要降價85%。

也就是說，阿杜卡瑪單抗的定價這么高，實際的收益卻微乎其微。

與昂貴的價格相比，該款藥收效甚微這樣的評價，導致商業(yè)保險公司，不愿意為這款藥買單，個人又無力支付，這些都導致這款藥商業(yè)化道路受阻遠，上市一年多時間銷售額仍在百萬美元級別。

而對于一款研發(fā)投入巨大的重磅藥，起碼年銷售額要達到幾千萬美元甚至上億美元，企業(yè)才能收回成本。故而，阿杜卡瑪單抗在上市半年時間后，就面臨退市風險了。

這也意味著，獲批上市并非意味著就獲得了成功，如果沒有確鑿的證據(jù)，證明其有效、安全性可控，還是很難打開市場。

對于具體產(chǎn)品來說，闖過了FDA這一關(guān)反而才是開始，市場的檢驗才是真正的挑戰(zhàn)。

阿爾茨海默病的有效藥物還有希望研發(fā)成功嗎？

從Science的報道中也可以看出，實際上該患者的死亡是否與侖卡奈單抗有關(guān)仍然存在爭議，有待進一步調(diào)查。按照FDA此前的承諾，在2023年1月6日前，他們需要就該藥是否批準上市給出答復。

這意味著，這個“燙手的山芋”又落到了FDA的手里。侖卡奈單抗是否會重蹈覆轍，仍未可知。

攻破老年癡呆還可以期待嗎？

從產(chǎn)業(yè)的角度看，無論侖卡奈單抗能否獲批上市，阿爾茨海默病用藥研究的“軍備競賽”都有白熱化的趨勢。

政府研究機構(gòu)和企業(yè)都投入了大量資金。美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會（簡稱RhRMA）2018年公布的一項研究報告顯示，1998年至2017年間，僅全球33家藥企，就在阿爾茨海默病藥研發(fā)領(lǐng)域燒了6000多億美元。

這么多錢砸下去，表面上看仍一無所獲。但是從專業(yè)的角度看，人類已經(jīng)在無限接近“攻克”阿爾茨海默病了。

美國FDA藥品審評研究中心臨床藥理審評部定量藥理學審評室前主任、朗來科技CEO王亞寧博士曾在同寫意直播間等多個行業(yè)交流活動上指出，雖然都叫Aβ藥物，但是包括阿杜卡瑪單抗、侖卡奈單抗，以及羅氏的Gantenerumab在內(nèi)的藥品已經(jīng)是新一代的Aβ抗體藥物了。

這些藥物與以往失敗的藥物相比，最關(guān)鍵的差別就是降低Aβ的“量”已經(jīng)大大增加了?！傲孔冏銐虼蟛拍軐е沦|(zhì)變”。侖卡奈單抗的全球三期臨床試驗結(jié)果，也確實在一定程度上證明了早期清除淀粉樣蛋白對減緩病癥發(fā)展的好處。但如果考慮到同時服用抗血凝藥物，那就是另外一個故事了。

除了Aβ單抗賽道，在阿爾茲海默癥治療上還有其他選手嗎？

在Aβ單抗賽道上，除了渤健、衛(wèi)材、羅氏，還有禮來、恒瑞的管線尚無定論。此外，Tau蛋白藥物、基因療法等臨床試驗，也都在推進中。在先驅(qū)們紛紛折戟、受挫之后，禮來的Aβ抗體藥Donanemab就成了下一個“希望之星”，目前該藥三期臨床正在進行中，預(yù)計2023年初將有分曉。

對于企業(yè)來說，阿爾茨海默病用藥研發(fā)就像一場極限挑戰(zhàn)，哪怕研發(fā)周期長、成功率低，但廣闊的市場，使得巨頭們寧可白白燒錢，也不肯放過任何可能性。如果錯失機會，就會喪失廣大市場。更糟糕的是，對手可能占領(lǐng)這個戰(zhàn)場。

從這個意義上講，無論遇到多少挫折，至少跨國巨頭們是不會輕易放棄這一賽道的。

就在陸續(xù)有阿爾茨海默病用藥壞消息傳出來的情況下，跨國藥企百時美施貴寶還是花了9600萬美元投資了一家相關(guān)的早期生物技術(shù)公司。這家叫做Cajal的公司在阿爾茨海默病領(lǐng)域的研究，還在“發(fā)現(xiàn)潛在靶點”階段。

在人類征服阿爾茨海默病的戰(zhàn)場上，沒有巨頭和小公司的差異，所有深厚的經(jīng)驗積累、榮耀的過去，統(tǒng)統(tǒng)一文不值。畢竟，對于一個成因至今仍然成謎的病癥，要成為最后的贏家，除了資金、技術(shù)積累，也許還要寄希望于基礎(chǔ)研究有更多新的突破。

最終“出線”的那一個，無論是巨頭還是創(chuàng)業(yè)公司，很可能占據(jù)大部分市場，而最終走到研發(fā)終點的那些公司，又將如何改變新藥研發(fā)的技術(shù)軌跡？

關(guān)鍵詞： 阿爾茨海默病 侖卡奈單