作者丨蘇北佛樓蜜

編輯丨陳伊凡

(相關(guān)資料圖)

題圖丨電影《困在時(shí)光里的父親》

有一種疾病，被文學(xué)化的稱為“腦海中的橡皮擦”，醫(yī)學(xué)上它被稱為阿爾茲海默癥，但它也擁有一個(gè)略顯諷刺的稱呼——“老年癡呆”。

兩年前，因?yàn)槊绹?guó)食品和藥物管理局 （FDA）堅(jiān)持批準(zhǔn)渤健的阿爾茲海默癥藥物——aducanumab，科學(xué)顧問(wèn)小組以8票對(duì)1票反對(duì)批準(zhǔn)，三名小組成員在FDA批準(zhǔn)后辭職。

這一消息仿若就發(fā)生在昨日，但仍無(wú)法阻止如今渤健在該領(lǐng)域突飛猛進(jìn)的決心。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月7日，F(xiàn)DA再次正式批準(zhǔn)其研發(fā)藥物 lecanemab，這是有史以來(lái)第二種治療阿爾茨海默病的藥物，旨在解決該病的根源并減緩認(rèn)知能力下降。

渤健喜上眉梢，但興奮情緒因部分患者服藥后死亡而蒙上陰影。

急迫的FDA

獲批藥物主要以“β淀粉樣蛋白”為標(biāo)記物，它是一種在阿爾茲海默癥患大腦中積累的蛋白質(zhì)。該領(lǐng)域的許多科學(xué)家認(rèn)為，它是造成腦細(xì)胞死亡的原因，具體表現(xiàn)為奪走人們的記憶，最終徹底殺死腦細(xì)胞。但值得注意的是，在健康人的大腦中也發(fā)現(xiàn)了這種蛋白質(zhì)的沉積物。

本次批準(zhǔn)的藥物lecanemab，將以Leqembi品牌銷(xiāo)售，由日本制藥公司 衛(wèi)材和渤健合作開(kāi)發(fā)，對(duì)于普通患者來(lái)說(shuō)，Leqembi每年的費(fèi)用所帶來(lái)的壓力不小——26,500美元。

FDA 的批準(zhǔn)決策依托于一項(xiàng)大型試驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)果表明在18個(gè)月內(nèi)，與安慰劑相比，Leqembi治療使患者的腦內(nèi)衰退減緩了27%。這一發(fā)現(xiàn)是 Leqembi 類(lèi)藥物在后期臨床試驗(yàn)中的首次成功。盡管如此，專(zhuān)家們?nèi)匀粚?duì)該藥物感到不安，尤其當(dāng)考慮到其潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。

雖然FDA在周五的公告中明確表明已經(jīng)參考該試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果，但Leqembi的批準(zhǔn)主要基于一項(xiàng)早期的研究。

研究招募了800多名早期阿爾茨海默病患者，并測(cè)試了不同劑量的 Leqembi所產(chǎn)生的效果。研究發(fā)現(xiàn)，在18個(gè)月的治療期間，與安慰劑相比，接受最高劑量治療的患者認(rèn)知能力下降速度較慢。但有一點(diǎn)需要說(shuō)明，衡量結(jié)果根據(jù)的是衛(wèi)材自己創(chuàng)建的量表。

FDA認(rèn)為，Leqembi發(fā)揮了設(shè)計(jì)作用——分解一種叫做淀粉樣蛋白的腦蛋白的聚集體。II 期研究發(fā)現(xiàn)，856名患者大腦中的斑塊含量減少，但沒(méi)有評(píng)估這是否會(huì)影響患者的認(rèn)知能力。

稱為淀粉樣斑塊的蛋白質(zhì)團(tuán)塊（金色，在該計(jì)算機(jī)插圖中的藍(lán)色神經(jīng)元之間）是阿爾茨海默病的標(biāo)志。圖片來(lái)源：Juan Gaertner/Science Photo Library

早在2021年，F(xiàn)DA 同樣批準(zhǔn)了另一種百健和衛(wèi)材的藥物Aduhelm ，它具有結(jié)合和消除淀粉樣蛋白質(zhì)簇的能力，這讓它成為美國(guó)批準(zhǔn)的第一種用于治療阿爾茨海默氏癥的療法。

目前，尚不清楚27%的影響會(huì)對(duì)阿爾茨海默氏癥患者的生活產(chǎn)生什么影響，同時(shí)，這種影響是否會(huì)在18個(gè)月后持續(xù)存在也仍未可知，與此同時(shí)，F(xiàn)DA表示，Leqembi將僅用于輕度認(rèn)知障礙患者。

僅以美國(guó)為例，輕癥患者主要占總患者數(shù)量的十分之一，屬于“少數(shù)群體”，

風(fēng)險(xiǎn)猶存

事分好壞，死亡是該藥物背后隱匿的怪獸。

試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然Leqembi似乎可以減緩阿爾茨海默氏癥患者的認(rèn)知能力下降速度，但期間仍發(fā)生了與該藥物相關(guān)的第三例死亡病例，這讓業(yè)內(nèi)人士和患者開(kāi)始擔(dān)憂它的安全性。

知名學(xué)術(shù)期刊Science獲得的醫(yī)療記錄顯示，一名79歲的佛羅里達(dá)州婦女在服用該藥物后，先后經(jīng)歷嚴(yán)重腦腫脹、出血以及癲癇發(fā)作，2022年9月中旬，該患者正式死亡。

多位神經(jīng)科學(xué)家認(rèn)為，她的死亡很可能是由抗體Leqembi導(dǎo)致。

佛羅里達(dá)州一名婦女在臨床試驗(yàn)中使用 lecanemab之前，她的大腦（左）的 MRI 掃描有一些微出血——微小的出血（黑點(diǎn)，用箭頭標(biāo)記）。之后（右），微出血更多且更明顯（用箭頭標(biāo)記），圖片來(lái)源：Science

“腦腫脹和微出血……可能是研究藥物的嚴(yán)重副作用?！比R頓大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家和神經(jīng)學(xué)家 Ellis van Etten對(duì)外表示，病強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)研究人員應(yīng)該對(duì)副作用展開(kāi)嚴(yán)謹(jǐn)評(píng)估。

吊詭的是，上個(gè)月，該臨床試驗(yàn)的贊助商日本生物技術(shù)衛(wèi)材在一場(chǎng)阿爾茨海默氏癥會(huì)議上沒(méi)有透露死亡人數(shù)，會(huì)上僅是詳細(xì)介紹 Leqembi的III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

死亡事件是該試驗(yàn)的延伸，部分科學(xué)家認(rèn)為，衛(wèi)材和渤健沒(méi)有披露這個(gè)案例，似乎是有些“心虛”，但安全問(wèn)題無(wú)法被鴕鳥(niǎo)精神掩蓋。

衛(wèi)材將先前的死亡和腦損傷歸因于與Leqembi無(wú)關(guān)的因素，并且以患者隱私問(wèn)題為由，拒絕對(duì)佛羅里達(dá)州婦女的死亡發(fā)表評(píng)論。該公司發(fā)言人認(rèn)為，在評(píng)估死亡時(shí)，應(yīng)考慮試驗(yàn)參與者的年齡和健康狀況。然而，根據(jù)死者的醫(yī)療記錄，該名佛羅里達(dá)婦女除了早期阿爾茨海默病的跡象外，沒(méi)有明顯的健康問(wèn)題。

伴著FDA及外界的壓力，衛(wèi)材開(kāi)始妥協(xié)，并于之后報(bào)告核心臨床試驗(yàn)中的死亡人數(shù)，在1800名受試者中，有13人死亡。

考慮到研究人群的年齡和健康狀況，該公司表示，接受Leqembi和安慰劑組的死亡人數(shù)相似。但沒(méi)有公布每例死亡的細(xì)節(jié)，因此在大多數(shù)情況下，科學(xué)家們無(wú)法獨(dú)立評(píng)估Leqembi是否對(duì)死亡起到了“推波助瀾”的作用。

通常情況下，攻克淀粉樣蛋白抗體通常會(huì)導(dǎo)致腦腫脹和出血，這種情況被稱為淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常 (ARIA)，Leqembi在靶向可溶性 β 淀粉樣蛋白的同時(shí)，也與細(xì)胞外β淀粉樣蛋白“斑塊”結(jié)合。

其中，一半的阿爾茨海默病患者患都患有腦淀粉樣血管病 (CAA) 的病癥，其中 β 淀粉樣斑塊取代了血管壁的平滑肌。當(dāng)抗體去除這些斑塊時(shí)，血管會(huì)發(fā)炎和變?nèi)?，進(jìn)而增加患者感染ARIA的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管存在爭(zhēng)議，但lecanemab的成功獲批將打開(kāi)FDA加速批準(zhǔn)的大門(mén)。衛(wèi)材目前正與制藥公司禮來(lái)合作合作開(kāi)發(fā)的單克隆抗體donanema正處于III期試驗(yàn)，不少分析師認(rèn)，F(xiàn)DA將在未來(lái)幾周內(nèi)決定是否批準(zhǔn)donanemab。

但我們能夠無(wú)視可能存在的淺層安全隱患嗎？面對(duì)這一不解，上文的三名專(zhuān)家以辭職昭示答案，但患者又該如何抉擇？

FDA的快速審批，真的能提高阿爾茲海默癥患者的生活質(zhì)量嗎？或許在藥物上市后，更多數(shù)據(jù)才能帶來(lái)最終答案。

關(guān)鍵詞： 阿爾茲海默 qembi